Emersione della malattia, diagnosi precoce, scelta della terapia più adatta e – di recente – remissione: sono queste le “parole magiche”, quando si parla di Asma Grave. Negli ultimi anni sono stati fatti passi da gigante nella cura di questa patologia, per fare il punto della situazione abbiamo intervistato il Dr. Leonardo Antonicelli, già Responsabile U.O. Allergologia degli Ospedali Riuniti di Ancona dal 2015 al 2022 e ora, sempre nel capoluogo marchigiano, libero professionista allergologo.
La sua intervista fa parte di una serie di chiacchierate che sta coinvolgendo, via via, tutti i partecipanti al Board scientifico del Registro Asma Grave, istituito nel 2017 da AIPO-ITS/ETS e AIITO, e punto di riferimento fondamentale - con i suoi 586 tra pneumologi e allergologi coinvolti, i 1.885 pazienti arruolati, i 100 Centri specializzati aderenti e il sito internet di riferimento (www.rag-irsa.it) - per il trattamento dell’Asma Grave.

Dottor Antonicelli, quanto è importante una diagnosi precoce nella cura dell’Asma Grave? E quanto conta sugli sviluppi successivi della malattia?
“Gli studi epidemiologici stimano che In Italia, gli asmatici siano circa 5.000.000, che il 5-7% di questi pazienti soffra di Asma grave e l’1% sia affetto da Asma Grave non controllato. Il momento della diagnosi è cruciale perché bisogna distinguere tra Asma Grave, responsiva alla terapia inalatoria, comprendente varie associazioni di ICS/LABA/LAMA, somministrati a dosaggio massimale, dall’Asma Grave non controllato, caratterizzata dalla necessità di aggiungere i farmaci biologici alla terapia inalatoria. Questa diagnosi conta molto sull’evoluzione successiva della patologia per vari motivi, il più importante dei quali è l’eliminazione della terapia cortisonica sistemica: unica opzione possibile prima dei biologici, ma devastante dal punto di vista degli effetti collaterali a medio e lungo termine. Questo cambiamento inizia nel 2006, data dell’inserimento nel Prontuario Terapeutico Nazionale di Omalizumab, primo biologico dotato della capacità di ridurre la prevalenza delle riacutizzazioni asmatiche e quindi dell’impiego dello steroide sistemico”.

I farmaci biologici sono stati una vera rivoluzione per la terapia dell’Asma Grave non controllato. Com’è andata?
“Tutto parte dall’individuazione del fenotipo molecolare “Infiammazione di tipo 2 elevata” presente nella maggior parte dei pazienti asmatici gravi. Questo fenotipo molecolare, che si riconosce attraverso specifici biomarcatori, presenta diversi bersagli suscettibili di terapia con anticorpi monoclonali. Inizia l’era della “terapia di precisione”, che sovverte il dogma della medicina clinica classica, che prevede di partire dai sintomi e dalla diagnosi per arrivare alla terapia: si parte infatti dall’individuazione dei fenotipi suscettibili di terapia per curare la malattia, con la diagnosi che diventa un semplice “contenitore” di fenotipi molecolari. C’è stato un progressivo affinamento dei biologici. Il primo farmaco (Omalizumab), agendo sulle IgE, interveniva su un aspetto chiave dell’Asma allergica grave. Ma la sua precisione escludeva gli asmatici gravi con patologia non allergica. I successivi biologici (Mepolizumab e Benralizumab), che miravano alla eliminazione degli eosinofili, cellule determinanti nei fenomeni di riacutizzazione dell’Asma Grave allergica e non allergica, ampliò notevolmente la platea dei potenziali pazienti. Successivamente si è reso disponibile il dupilumab, che interferisce con la parte comune di due recettori chiave delle citochine regolatorie dell’infiammazione T: IL4 ed IL 13, riducendone drasticamente l’intensità. La sua attività inibitoria si manifesta su Asma Grave non controllato e su comorbidità riconducibili all’infiammazione T2, in ambito respiratorio (es. Poliposi nasale) ed extra-respiratorio (es. Dermatite atopica). Infine, l’ultimo biologico, il Tezepelumab, interviene su un ulteriore attore della infiammazione T2: la mucosa bronchiale, che non è una semplice barriera tra l’ambiente interno ed esterno, ma un sofisticato strumento di analisi degli stimoli esterni, cui rispondere attivando mediatori che guidano specifiche risposte biologiche. Le alarmine sono una categoria di questi mediatori e il Tezepelumab inibisce specificamente un’alarmina chiave: la TSLP (linfopoietina timica stromale), che costituisce un primum movens dell’infiammazione bronchiale, eosinofile e non eosinofila, allargando ulteriormente lo spettro terapeutico dell’Asma Grave. Il sovrapporsi di differenti bersagli terapeutici nello stesso fenotipo molecolare e la disponibilità di pochi biomarker, richiedono allo specialista una grande abilità nella scelta del biologico più efficace per ciascun paziente. In alcuni paesi europei solo centri specializzati per la diagnosi e la cura dell’Asma Grave possono erogare questi farmaci, mentre in Italia la loro prescrizione è affidata allo specialista pneumologo ed allergologo. In questo contesto, il ruolo del Registro IRSA è cruciale, perché, monitorando oltre 1800 pazienti affetti da Asma Grave, genera informazioni su svariati aspetti della terapia in real world. Si va dal confronto con i registri di Asma Grave di altri paesi in tema di: modalità diagnostico-terapeutiche, tipologia di pazienti e risultati clinici, prevalenza di effetti indesiderati etc. Altri aspetti meno noti, ma altrettanto importanti, sono quelli che l’adesione al registro comporta sui medici partecipanti: l’adesione a protocolli diagnostico-terapeutici comuni, che prevedono diagnostica standardizzata e rigoroso follow up delle visite successive, determina una costante autoanalisi dei partecipanti, con miglioramento complessivo della prestazione sanitaria”.

Ci sono problemi di emersione della malattia?
“L’emersione della malattia coinvolge uno dei punti dolenti del nostro SSN, contrassegnato dalla separazione tra medicina territoriale e medicina ospedaliera, con modalità incongrue di relazione tra i due livelli.  A questo proposito, ad Ancona e dintorni, abbiamo condotto un “esperimento” per verificare se un nuovo modello operativo fosse possibile. Nell’ambito di un evento formativo su Asma Grave per MMG abbiamo proposto di inserire una query nei database Millewin dei medici partecipanti, in grado di estrarre sospetti asmatici gravi, identificati dall’abbinamento di consumo elevato di terapia cortisonica sistemica, ed ICS-LABA. Questi pazienti erano contattati dal loro MMG per confermare la sospetta diagnosi; in caso affermativo, si usufruiva di un accesso rapido alla struttura specialistica. Tra i vari risultati ottenuti, può essere interessante descrivere le due tipologie di asmatici gravi ‘invisibili’ che sono emerse. In un caso si trattava di un signore di mezza età, molto conosciuto in città, malato di Asma dall’infanzia, che aveva provato ‘tutte le terapie dai tempi del Disodiocromoglicato’, conosceva tutti i medici specialisti e MMG della cittadina di residenza, e si era rassegnato ad autogestire la sua Asma con ICS-LABA ricorrendo di tanto in tanto dello steroide sistemico. Nel 2022, incontra casualmente, in spiaggia, un MMG (non il suo MMG) che aveva partecipato, molto attivamente al suddetto corso di aggiornamento: ‘Buongiorno dottore, da un po’ di tempo la mia Asma sta peggiorando nonostante le solite cure mi seve il cortisone, c’è qualche novità?’. L’MMG coglie al volo la situazione e lo invia al centro specialistico. La sua vita è radicalmente cambiata. Alcuni mesi fa ha suonato la chitarra alla festicciola per la specializzazione del medico che lo ha seguito nel percorso di cura. Il secondo caso descrive una situazione completamente diversa: Ofelia è una giovane sudamericana asmatica, con figli piccoli e marito disoccupato, e il suo lavoro (addetta alle pulizie) è l’unico sostegno della famiglia. Lavorando a ritmi sostenuti, andava nell’ambulatorio del MMG la sera, cinque minuti prima dell’orario di chiusura, convincendo la segretaria a rinnovarle la ricetta dei ‘soliti farmaci, senza disturbare il dottore’. L’estrazione da Millewin di un livello molto elevato di ICS-LABA ed OCS coglie completamente di sorpresa l’MMG, totalmente ignaro della situazione. L’accesso rapido alla struttura specialistica e l’avvio della terapia biologica hanno restituito una vita normale ad Ofelia. In conclusione, il nostro esperimento di ‘case finding’ ha generato 12 visite specialistiche: 10 per pazienti con Asma non controllato, di solito per scarsa aderenza a terapia ICS-LABA, e individuato 2 pazienti con Asma Grave non controllato in una platea 330 asmatici. A mio avviso, il ‘caso Ofelia’ conferma un celebre aforisma di Celan, che recita: ‘Cambiare il modo di fare le cose, cambia la cose’. Speriamo che i medici mantengano il desiderio di cambiare ‘il modo di fare le cose’, in questi tempi grami per il SSN.

Oggi esiste un farmaco biologico adatto ad ogni malato di Asma Grave?
“Purtroppo, no: l’11% circa dei malati è tuttora costretto a ricorrere al cortisonico per via sistemica. Tuttavia, il semplice inserimento nel Registro Asma Grave, grazie alla continuità di cura, al contatto ripetuto con lo stesso specialista e a un binario terapeutico ben oliato, spesso migliora la sintomatologia. E questo non solo per la migliore aderenza ai protocolli, ma anche per il contatto ripetuto con lo stesso personale medico, con il quale si finisce inevitabilmente per creare un rapporto personale, che permette di migliorare anche comorbidità o patologie concomitanti”.

Finalmente per l’Asma Grave si comincia a parlare di ‘remissione’…
“Parliamo di remissione di malattia  quando una serie coerente di indicatori di malattia si  riducono/azzerano concordemente in un determinato arco di tempo (un anno). Attualmente questo obiettivo si raggiunge nel 20% circa dei pazienti. L’età del malato, la durata della malattia, alcune comorbidità come l’obesità e la durata della terapia cortisonica, sono fattori inversamente proporzionali alla possibilità di remissione stessa. Tuttavia, l’anticipo della diagnosi, e quindi di una terapia corretta, dovrebbe migliorare questa percentuale di remissione. Per parlare di guarigione - ossia di assenza di sintomi senza terapia farmacologica - è ancora presto”.

 

Alessandra Rozzi
Ufficio Stampa AIPO-ITS/ETS